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   1 \section{Single-domain proteins under constant loading}
   2
   3 Let $x$ be the end to end distance of the protein, $t$ be the time since loading began, $F$ be tension applied to the protein, $P$ be the surviving population of folded proteins.
   4 Make the definitions
   5 \begin{align}
   6   v &\equiv \deriv{t}{x} && \text{the pulling velocity} \\
   7   k &\equiv \deriv{x}{F} && \text{the loading spring constant} \\
   8   P_0 &\equiv P(t=0) && \text{the initial number of folded proteins} \\
   9   D &\equiv P_0 - P && \text{the number of dead (unfolded) proteins} \\
  10   \kappa &\equiv -\frac{1}{P} \deriv{t}{P} && \text{the unfolding rate}
  11 \end{align}
  12 \nomenclature{$\equiv$}{Defined as (\ie equivalent to)}
  13 The proteins are under constant loading because
  14 \begin{equation}
  15   \deriv{t}{F} = \deriv{x}{F}\deriv{t}{x} = kv\;,
  16 \end{equation}
  17 a constant, since both $k$ and $v$ are constant (\citet{evans97} in the text on the first page, \citet{dudko06} in the text just before Eqn.~4).
  18
  19 The instantaneous likelyhood of a protein unfolding is given by $\deriv{F}{D}$, and the unfolding histogram is merely this function discretized over a bin of width $W$(This is similar to \citet{dudko06} Eqn.~2, remembering that $\dot{F}=kv$, that their probability density is not a histogram ($W=1$), and that their pdf is normalized to $N=1$).
  20 \begin{equation}
  21   h(F) \equiv \deriv{\text{bin}}{F}
  22     = \deriv{F}{D} \cdot \deriv{\text{bin}}{F}
  23     = W \deriv{F}{D}
  24     = -W \deriv{F}{P}
  25     = -W \deriv{t}{P} \deriv{F}{t}
  26     = \frac{W}{vk} P\kappa \label{eq:unfold:hist}
  27 \end{equation}
  28 Solving for theoretical histograms is merely a question of taking your chosen $\kappa$, solving for $P(f)$, and plugging into Eqn. \ref{eq:unfold:hist}.
  29 We can also make a bit of progress solving for $P$ in terms of $\kappa$ as follows:
  30 \begin{align}
  31   \kappa &\equiv -\frac{1}{P} \deriv{t}{P} \\
  32   -\kappa \dd t \cdot \deriv{t}{F} &= \frac{\dd P}{P} \\
  33   \frac{-1}{kv} \int \kappa \dd F &= \ln(P) + c \\
  34   P &= C\exp{\p({\frac{-1}{kv}\integral{}{}{F}{\kappa}})} \;, \label{eq:P}
  35 \end{align}
  36 where $c \equiv \ln(C)$ is a constant of integration scaling $P$.
  37
  38 \subsection{Constant unfolding rate}
  39
  40 In the extremely weak tension regime, the proteins' unfolding rate is independent of tension, we have
  41 \begin{align}
  42   P &= C\exp{\p({\frac{-1}{kv}\integral{}{}{F}{\kappa}})}
  43      = C\exp{\p({\frac{-1}{kv}\kappa F})}
  44      = C\exp{\p({\frac{-\kappa F}{kv}})} \\
  45   P(0) &\equiv P_0 = C\exp(0) = C \\
  46   h(F) &= \frac{W}{vk} P \kappa
  47      = \frac{W\kappa P_0}{vk} \exp{\p({\frac{-\kappa F}{kv}})}
  48 \end{align}
  49 So, a constant unfolding-rate/hazard-function gives exponential decay.
  50 Not the most earth shattering result, but it's a comforting first step, and it does show explicitly the dependence in terms of the various unfolding-specific parameters.
  51
  52 \subsection{Bell model}
  53
  54 Stepping up the intensity a bit, we come to Bell's model for unfolding
  55 (\citet{hummer03} Eqn.~1 and the first paragraph of \citet{dudko06} and \citet{dudko07}).
  56 \begin{equation}
  57   \kappa = \kappa_0 \cdot \exp\p({\frac{F \dd x}{k_B T}})
  58          = \kappa_0 \cdot \exp(a F) \;,
  59 \end{equation}
  60 where we've defined $a \equiv \dd x/k_B T$ to bundle some constants together.
  61 The unfolding histogram is then given by
  62 \begin{align}
  63   P &= C\exp\p({\frac{-1}{kv}\integral{}{}{F}{\kappa}})
  64      = C\exp\p[{\frac{-1}{kv} \frac{\kappa_0}{a} \exp(a F)}]
  65      = C\exp\p[{\frac{-\kappa_0}{akv}\exp(a F)}] \\
  66   P(0) &\equiv P_0 = C\exp\p({\frac{-\kappa_0}{akv}}) \\
  67   C &= P_0 \exp\p({\frac{\kappa_0}{akv}}) \\
  68   P &= P_0 \exp\p\{{\frac{\kappa_0}{akv}[1-\exp(a F)]}\} \\
  69   h(F) &= \frac{W}{vk} P \kappa
  70      = \frac{W}{vk} P_0 \exp\p\{{\frac{\kappa_0}{akv}[1-\exp(a F)]}\} \kappa_0 \exp(a F)
  71      = \frac{W\kappa_0 P_0}{vk} \exp\p\{{a F + \frac{\kappa_0}{akv}[1-\exp(a F)]}\} \label{eq:unfold:bell_pdf}\;.
  72 \end{align}
  73 The $F$ dependent behavior reduces to
  74 \begin{equation}
  75   h(F) \propto \exp\p[{a F - b\exp(a F)}] \;,
  76 \end{equation}
  77 where $b \equiv \kappa_0/akv \equiv \kappa_0 k_B T / k v \dd x$ is
  78 another constant rephrasing.
  79
  80 This looks similar to the Gompertz / Gumbel / Fisher-Tippett
  81 distribution, where
  82 \begin{align}
  83   p(x) &\propto z\exp(-z) \\
  84   z &\equiv \exp\p({-\frac{x-\mu}{\beta}}) \;,
  85 \end{align}
  86 but we have
  87 \begin{equation}
  88   p(x) \propto z\exp(-bz) \;.
  89 \end{equation}
  90 Strangely, the Gumbel distribution is supposed to derive from an
  91 exponentially increasing hazard function, which is where we started
  92 for our derivation.  I haven't been able to find a good explaination
  93 of this discrepancy yet, but I have found a source that echos my
  94 result (\citet{wu04} Eqn.~1).  TODO: compare \citet{wu04} with
  95 my successful derivation in \cref{sec:sawsim:results-scaffold}.
  96
  97 Oh wait, we can do this:
  98 \begin{equation}
  99   p(x) \propto z\exp(-bz) = \frac{1}{b} z'\exp(-z')\propto z'\exp(-z') \;,
 100 \end{equation}
 101 with $z'\equiv bz$.  I feel silly...  From
 102 \href{Wolfram}{http://mathworld.wolfram.com/GumbelDistribution.html},
 103 the mean of the Gumbel probability density
 104 \begin{equation}
 105   P(x) = \frac{1}{\beta} \exp\p[{\frac{x-\alpha}{\beta}
 106                                  -\exp\p({\frac{x-\alpha}{\beta}})
 107                                  }]
 108 \end{equation}
 109 is given by $\mu=\alpha-\gamma\beta$, and the variance is
 110 $\sigma^2=\frac{1}{6}\pi^2\beta^2$, where $\gamma=0.57721566\ldots$ is
 111 the Euler-Mascheroni constant.  Selecting $\beta=1/a=k_BT/\dd x$,
 112 $\alpha=-\beta\ln(\kappa\beta/kv)$, and $F=x$ we have
 113 \begin{align}
 114   P(F)
 115     &= \frac{1}{\beta} \exp\p[{\frac{F+\beta\ln(\kappa\beta/kv)}{\beta}
 116                                -\exp\p({\frac{F+\beta\ln(\kappa\beta/kv)}
 117                                              {\beta}})
 118                              }] \\
 119     &= \frac{1}{\beta} \exp(F/\beta)\exp[\ln(\kappa\beta/kv)]
 120                        \exp\p\{{-\exp(F/\beta)\exp[\ln(\kappa\beta/kv)]}\} \\
 121     &= \frac{1}{\beta} \frac{\kappa\beta}{kv} \exp(F/\beta)
 122                        \exp\p[{-\kappa\beta/kv\exp(F/\beta)}] \\
 123     &= \frac{\kappa}{kv} \exp(F/\beta)\exp[-\kappa\beta/kv\exp(F/\beta)] \\
 124     &= \frac{\kappa}{kv} \exp(F/\beta - \kappa\beta/kv\exp(F/\beta)] \\
 125     &= \frac{\kappa}{kv} \exp(aF - \kappa/akv\exp(aF)] \\
 126     &= \frac{\kappa}{kv} \exp(aF - b\exp(aF)]
 127     \propto h(F) \;.
 128 \end{align}
 129 So our unfolding force histogram for a single Bell domain under
 130 constant loading does indeed follow the Gumbel distribution.
 131
 132 \subsection{Saddle-point Kramers' model}
 133
 134 For the saddle-point approximation for Kramers' model for unfolding
 135 (\citet{evans97} Eqn.~3, \citet{hanggi90} Eqn. 4.56c, \citet{vanKampen07} Eqn. XIII.2.2).
 136 \begin{equation}
 137   \kappa = \frac{D}{l_b l_{ts}} \cdot \exp\p({\frac{-E_b(F)}{k_B T}}) \;,
 138 \end{equation}
 139 where $E_b(F)$ is the barrier height under an external force $F$,
 140 $D$ is the diffusion constant of the protein conformation along the reaction coordinate,
 141 $l_b$ is the characteristic length of the bound state $l_b \equiv 1/\rho_b$,
 142 $\rho_b$ is the density of states in the bound state, and
 143 $l_{ts}$ is the characteristic length of the transition state
 144 \begin{equation}
 145   l_{ts} = TODO
 146 \end{equation}
 147
 148 \citet{evans97} solved this unfolding rate for both inverse power law potentials and cusp potentials.
 149
 150 \subsubsection{Inverse power law potentials}
 151
 152 \begin{equation}
 153   E(x) = \frac{-A}{x^n}
 154 \end{equation}
 155 (e.g. $n=6$ for a van der Waals interaction, see \citet{evans97} in
 156 the text on page 1544, in the first paragraph of the section
 157 \emph{Dissociation under force from an inverse power law attraction}).
 158 Evans then goes into diffusion constants that depend on the
 159 protein's end to end distance, and I haven't worked out the math
 160 yet.  TODO: clean up.
 161
 162
 163 \subsubsection{Cusp potentials}
 164
 165 \begin{equation}
 166   E(x) = \frac{1}{2}\kappa_a \p({\frac{x}{x_a}})^2
 167 \end{equation}
 168 (see \citet{evans97} in the text on page 1545, in the first paragraph
 169 of the section \emph{Dissociation under force from a deep harmonic well}).